本文目錄一覽

• 1，為什么用抗真菌藥物越用越無效
• 2，為什么目前抗真菌的抗生素很少
• 3，白醋泡腳治灰指甲嗎治灰指甲抗真菌藥物的副作用大嗎
• 4，請問真菌是不是很難治療好
• 5，合成抗菌藥的最新發(fā)展
• 6，抗真菌藥物
• 7，咪唑類抗菌藥的發(fā)展與趨勢
• 8，磺胺類抗菌藥的新發(fā)展與趨勢
• 9，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥的發(fā)展與趨勢
• 10，抗炎藥物的發(fā)展史和現(xiàn)狀

1，為什么用抗真菌藥物越用越無效

因為會產(chǎn)生抗性抗生素盡量不要使用對健康有好處

二者的抗菌譜不同，有的抗真菌藥只能針對某一部分真菌，而廣譜抗真菌藥物的抗菌譜更廣泛一些，對很多真菌都有抑制和殺滅作用。

2，為什么目前抗真菌的抗生素很少

1、真菌是真核生物，可以說是高等生物了，生命力頑強，很少有其他生物能夠產(chǎn)生有效對抗真菌的物質(zhì)。2、既然是真核生物，相對比較高等，和人類的細胞特征也相對擁有更多共同點，不容易找到有特效的藥物。要說原因，也就這些了，其實抗真菌藥物主要用唑類等合成藥物效果還能明顯點，對抗真菌的抗生素效果不明顯，研究的人也就少了，發(fā)展的就慢了。

3，白醋泡腳治灰指甲嗎治灰指甲抗真菌藥物的副作用大嗎

只要確定是灰指甲了，是具有傳染性的。如果一個拇指有灰指甲，不及時治療的話，早晚10個手指都會有灰指甲?；抑讣撞粌H會傳染自己也會傳染給他人，但這種傳染是有條件的，比如免疫力差的人容易被傳染，易感人群容易被傳染?；抑讣子幸欢ǖ膫魅拘裕罅恐虏≌婢奂诩装逯?、甲床上，成為致病真菌的儲庫，隨時隨地脫落下的灰指甲屑中有大量致病菌，通過搔抓或者輕微外傷即成為全身皮膚癬菌病的傳播源，在家庭或集體生活中與他人共用浴室、足盆、毛巾或拖鞋等，進入公共浴池、游泳池、桑拿浴室、舞廳等都會導(dǎo)致致病性灰指甲真菌的傳播，對社會人群造成感染。為了防止灰指甲相互傳染，一旦發(fā)現(xiàn)灰指甲應(yīng)及時的進行治療?；抑讣椎闹委熢谶x擇上也是很有講究的，傳統(tǒng)的藥物療法是把病甲軟化后脫落，讓其自己長出新甲，雖然相比用工具除甲痛苦少點，可是在病甲去除后例如穿鞋，步行等活動還是非常不方便，稍有不注意很容易造成感染，而且生長出新指甲的時間較長。而苗閾灰甲寧的殺菌成分與目前市場上同類產(chǎn)品有本質(zhì)的不同，其國際首創(chuàng)采用的先進納米銀技術(shù)的殺菌率遠遠超過常用藥物。其獨創(chuàng)的三位一體療法在有效去除病甲的同時能夠快速而有效的長出新甲，從真正意義上能夠做到無需修甲拔甲、沒有副作用。除了苗閾灰甲寧外，日常對于灰指甲的保健也是很重要的：1、高蛋白飲食：高蛋白飲食是維持健康指甲所必需的，蛋黃是蛋白質(zhì)的好來源。燕麥片、核果、種子、谷物、豆制品都富含植物蛋白。2、多吃蔬菜水果：水果和蔬菜應(yīng)占每日飲食的50%。3、補充營養(yǎng)素：① 蛋白質(zhì)(含各種單一基酸)用量依產(chǎn)品標(biāo)示，氨基酸是指甲的組成物，使用氨基酸較快被吸收及利用② 維生素A或維生素A乳劑：用量每天分別為15000IU或每天25000IU。體內(nèi)若無維生素A，則無法利用蛋白質(zhì)，乳劑較快被吸收利用。③啤酒酵母：用量依產(chǎn)品標(biāo)示。含各種必需營養(yǎng)素，并富含蛋白質(zhì)。④鈣及鎂及維生素D;用量依產(chǎn)品標(biāo)示。它們是指甲生長所必需的營養(yǎng)元素。⑤硅(燕麥桿茶及木賊);用量依產(chǎn)品指示。是頭發(fā)、骨骼及指甲所需之物。⑥ 鐵質(zhì);用量依產(chǎn)品標(biāo)示。缺鐵會造成湯匙指甲和縱向突脊。⑦維生素C;用量每天300毫克。倒刺及指甲附近的組織發(fā)炎與缺乏維生素c有關(guān)。⑧維生素B添加核黃素(B2)、Bl2、葉酸缺乏維生素B，易使指甲脆弱。

4，請問真菌是不是很難治療好

病情分析：真菌屬于維生素，一般治療上主要使用抗真菌類藥物治療，但是如果是人的抵抗力不好的話，單純憑抗生素是很難治愈的。意見建議：建議積極的使用抗真菌類抗生素藥物治療，必要時配合免疫調(diào)節(jié)劑治療。

請問患部在哪？有什么其它癥狀？真菌感染往往需要治療周期較長，療效不定定的情況，需要祥述癥狀，方可對癥采取措施。

5，合成抗菌藥的最新發(fā)展

新型合成抗菌藥研究進展迅速 目前，抗菌藥研究仍以抗耐藥菌感染藥物為重心，具有新作用機制與全新結(jié)構(gòu)的新化合物研究受到業(yè)內(nèi)的關(guān)注。邁入本世紀迄今，先后有16種新型抗菌藥首次上市，還有一些頗有開發(fā)前景的化合物正在研究中。 喹諾酮類研究兩大動向 喹諾酮類藥物研究出現(xiàn)兩個值得關(guān)注的動向。第一，繼續(xù)研發(fā)第四代氟喹諾酮，第二，注意研究結(jié)構(gòu)變幅更大的喹諾酮。 第四代氟喹諾酮能比較均衡地作用于DNA促旋酶與拓撲異構(gòu)酶IV兩個靶位，在保持強革蘭陰性菌活性的基礎(chǔ)上，增強了抗革蘭陽性菌與厭氧菌活性，并對支原體、衣原體等有效。近年上市的有吉米沙星與巴洛沙星。 目前正在研發(fā)中的氟喹諾酮類有多種。西他沙星抗菌活性強，MIC90：葡萄球菌≤0.06μg/ml，A組與B組鏈球菌≤0.125μg/ml，糞腸球菌1μg/ml，屎腸球菌0.5μg/ml，耐甲氧西林金葡菌（MR鄄SA）為1μg/ml，對臨床分離的耐喹諾酮的銅綠假單胞菌的活性比當(dāng)前應(yīng)用的品種強得多。西他沙星本身無抗真菌作用，但與二性霉素B、氟康唑、咪康唑等抗真菌藥有明顯的協(xié)同作用。 奧魯沙星結(jié)構(gòu)與西他沙星相似，抗菌活性亦相匹敵。ABT-492與DK-507k抗菌活性比莫西沙星、佳替沙星強，而且對耐喹諾酮的肺炎鏈球菌亦有較強作用。DQ-113對多重耐藥性革蘭陽性菌有作用，MIC為0.004～2μg/ml。AVE-6971抗甲氧西林敏感菌（MSSA）與MRSA的MIC50/MIC90分別為0.5/0.5與0.5/1.0μg/ml，已完成I期臨床試驗。 還有一個重要趨勢，就是結(jié)構(gòu)變幅更大的喹諾酮類藥物研究得到關(guān)注。近年上市的帕珠沙星、魯利沙星結(jié)構(gòu)與一般喹諾酮有很大不同，前者的主核7-位與環(huán)丙基的碳相連(C-C鍵)，后者1,2位與含硫四元環(huán)并聯(lián)。但抗菌活性、藥動學(xué)性能、安全性與一般第三代喹諾酮無明顯差異。 非氟喹諾酮格林沙星(garenoxacin,BMS-284756,T-3811)抗肺炎鏈球菌、溶 血性鏈球菌、MRSA、CNSA等活性比環(huán)丙沙星、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、亞胺培南強，具有良好的藥動學(xué)性質(zhì)，已進入III期臨床試驗。 PGE-9262932對環(huán)丙沙星、喹諾酮高度耐藥的MRSA，耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP），有很強的活性。對屎腸球菌的MIC90>2.0μg/ml，在試驗過的43種600株臨床分離菌(包括革蘭陽性與陰性菌)中有85.3%能被≤1μg/ml的PGE-9262932抑制，藥動學(xué)性質(zhì)與已應(yīng)用的氟喹諾酮相似，但毒性低于相應(yīng)的氟喹諾酮。DX-619對耐甲氧西林、萬古霉素與喹諾酮的金黃色葡萄球菌有作用，據(jù)MIC90比較，其抗菌活性比環(huán)丙沙星、左氧氟沙星強32倍，比加替沙星、莫西沙星強16倍，已完成I期臨床試驗。研發(fā)中的非氟喹諾酮還有奈諾沙星。 還有一些新型的2-吡酮類化合物。ABT-719對MRSA、耐環(huán)丙沙星的金葡菌、表葡菌和腸球菌等有很強活性，對耐環(huán)丙沙星的銅綠假單胞菌、耐萬古霉素的屎腸球菌和脆弱擬桿菌亦有較強作用。A-165753與A-170568抗菌譜廣，對需氧菌與厭氧菌包括脆弱擬桿菌都有較強活性。ABT-255抗結(jié)核分支桿菌(包括現(xiàn)有抗結(jié)核藥的耐藥菌)活性優(yōu)于利福平、異煙肼與乙胺丁醇，MIC在0.016～0.031μg/ml之間，抗金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌與大腸埃希菌的MIC分別為0.015、0.03與0.015μg/ ml,ED50各為2.5、3.6與1.0mg/kg(口服)。 惡唑烷酮類研究日趨深入 上世紀末問世的利奈唑酮是全新的惡唑烷酮類化合物，其抗菌作用與萬古霉素相似，對葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌等革蘭陽性球菌有強大抗菌活性，對MRSA、PRSP和VRE仍然保持高度活性。 近年來，惡唑烷酮類抗菌藥研究正逐步深入，發(fā)現(xiàn)活性更強和對革蘭陰性菌也有一定作用的化合物，如AZD-2563、DA-7867、PUN-171933、PUN-179954、Ranbezolid(RBX7644)、VEC-3783以及吡嗪并吲哚或惡嗪并吲哚取代的新惡唑烷酮等。其中AZD-2563抗菌活性強，PUN-171933對流感桿菌、黏膜炎莫拉氏菌亦有作用，兩者已進入臨床試驗，DA-7867活性更強，抗MRSA的MIC為≤0.06～0.25μg/ml(利奈唑酮在同樣條件為1～2μg/ml)，抗糞腸球菌與屎腸球菌的MIC為0.06～0.12μg/ml(利奈唑酮為0.5～2μg/ml)。 新型抗結(jié)核藥不斷涌現(xiàn) 當(dāng)結(jié)核桿菌對傳統(tǒng)抗結(jié)核藥耐藥情況越來越嚴重時，不斷涌現(xiàn)出來的具有抗結(jié)核作用的新化合物給人們帶來希望。 硝基咪唑并吡喃類化合物PA-824具有雙重作用機制，既抑制結(jié)核桿菌的蛋白質(zhì)合成，又抑制細胞壁霉菌酸合成，對增殖期的與發(fā)育休止期的結(jié)核桿菌都有殺菌作用，與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥不交叉耐藥，抗多重耐藥性結(jié)核桿菌的活性與敏感性結(jié)核桿菌相同。該藥在小鼠與豚鼠結(jié)核桿菌感染實驗?zāi)Ｐ蜕线M行短期與長期口服治療試驗中，都獲得與異煙肼相同或更好的療效，是當(dāng)今最引人注視的品種之一，正在進行臨床試驗。 二芳基喹啉類化合物TM-207作用于向分支桿菌生長提供能量的三磷酸腺苷合成酶質(zhì)子泵，能抑制所有的分支桿菌，并不與臨床應(yīng)用的抗結(jié)核藥包括莫西沙星等交叉耐藥，在大鼠模型上單藥治療與目前標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)(利福平-吡嗪酰胺)治療同樣有效。 被納入新結(jié)核藥物研究開發(fā)的品種還有：吡咯類化合物BM-212、LL-3858、二氫咪唑并惡唑類化合物OPC-67683、二哌啶類化合物SQ-609、長鏈磺酰胺類化合物N-辛磺?；阴０放c苯并[c]菲啶類化合物芐卡利銨與乙卡利銨等。 抗深部真菌藥受重視 過去應(yīng)用的合成抗真菌藥有20余種，但可用于治療深部真菌感染的僅有咪康唑等5種。本世紀上市的10余種合成抗真菌藥中有3種可用于深部真菌感染：即伏立康唑、磷氟康唑與最近上市的寶剎康唑。該藥抗念珠菌活性與依曲康唑相似，抗曲霉菌活性比兩性霉素B強(MIC達0.06～0.22μg/ml)。 正在研究開發(fā)中的抗真菌藥有：①瑞夫康唑，抗菌性能與伏立康唑相似，T1/2長達83～157h。②BAL-8557抗念珠菌,曲霉菌活性強,水溶性好,正進行II期臨床試驗。③CS-758(R120758)抗耐氟康唑的念珠菌屬活性有明顯改善。④KP-103抗念珠菌,曲霉菌。⑤TAK-456抗念珠菌,曲霉菌,新型隱球菌活性較強。⑥SS-750結(jié)構(gòu)雖較簡單，但抗念珠菌屬、曲霉菌屬與隱球菌屬活性強，生物利用度高(75%)，蛋白結(jié)合率低(50%)，尿中排泄率為75%。⑦阿巴康唑抗新型隱球菌活性比氟康唑強100倍。⑧阿唑林具有較強抗念珠菌,皮膚真菌與鱗斑霉活性。 比較傳統(tǒng)的二氫葉酸還原酶抑制劑類也有一些新的化合物被發(fā)現(xiàn)有抗菌活性。例如，克拉普林具有較強的抗革蘭陽性菌(包括MRSA等耐藥菌)活性，II期臨床試驗有效率90%以上，革蘭陽性菌清除率80～90%。目前，正在進行III期臨床試驗。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，對現(xiàn)有抗生素耐藥菌有作用的化合物有：螺異惡唑衍生物KY-9、新喹啉-吲哚衍生物SEP-32196與SEP-132617、聯(lián)苯羧酸酯類化合物NE-2001。 來源：中國醫(yī)藥報

6，抗真菌藥物

你問的很專業(yè)，我也很專業(yè)的回答你，一般來說，抗真菌藥和抗生素是不同的兩類，都屬于抗感染的藥，鹽酸特比萘芬服用時間長，它會導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)，會引起益生菌的減少，對我們的肝臟毒副作用也比較大，會產(chǎn)生耐藥性！

抗真菌藥和抗生素不是一個概念，常見的對人有害微生物分為真菌和細菌等，抗真菌藥是殺滅有害真菌，抗生素是殺滅有害細菌?？凑婢幉粫鹉c道益生菌菌群失調(diào)，但是會引起其他真菌失調(diào)。所有抗生素抗真菌藥都會產(chǎn)生抗藥性。

7，咪唑類抗菌藥的發(fā)展與趨勢

它屬于抗菌藥物類,是一類很重要的藥物，是人們抵御病原微生物的重要武器，隨著科技的發(fā)展和研究水平的不斷提高，大量新的抗菌藥物不斷涌向市場，使人們在抵御感染性疾病的同時有了更多的選擇。但抗生素不能濫用，濫用抗生素會導(dǎo)致耐藥菌株不斷產(chǎn)生，使一些抗菌藥物在應(yīng)用過程中逐漸失去原有的功效。因此，合理選擇抗菌藥物，對于提高藥物的療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，以及減少醫(yī)藥資源的浪費，具有重要的意義

唑類抗菌藥可分為咪唑類和三唑類，咪唑類包括酮康唑，咪康唑，益康唑和克霉唑等，酮康唑可作為治療表淺部真菌感染首選藥，三唑類包括伊曲康唑，氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。 與咪唑類相比，三唑類對人體細胞色素P450的親和力降低，而對真菌細胞色素P450仍保持高親和力，因此毒性小，抗菌活性更高，是目前抗真菌藥中最有發(fā)展前途一類。

8，磺胺類抗菌藥的新發(fā)展與趨勢

磺胺類藥物具有抗菌譜廣、性質(zhì)穩(wěn)定、價格便宜及有多種制劑可供選擇的優(yōu)點?；前奉愃幬锏幕窘Y(jié)構(gòu)為對氨苯磺酰胺。它可干擾細菌葉酸的合成而影響其生長繁殖，磺胺類藥物與對氨苯甲酸發(fā)生競增爭性抑制所致，對氨苯甲酸是對磺胺類藥物敏感的細菌合成葉酸的必須物質(zhì)，有了葉酸才能逐步合成核酸，直至綜合成核蛋白，以保證細菌的生長繁殖。細菌在利用對氨苯甲酸合成葉酸的過程中，對氨苯甲酸需要與細菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶相結(jié)合?；前奉愃幬镆蚧瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸相似，故亦能與細菌利用對氨苯甲酸的此種酶相結(jié)合，于是發(fā)生爭奪細菌的這種酶，以致細菌不能利用對氨苯甲酸合成葉酸，導(dǎo)致核蛋白不能合成。而達到抑菌和殺菌的目的?；前匪幨亲钤缬糜诳垢腥镜暮铣伤?，具有性質(zhì)穩(wěn)定、抗菌譜廣、易于生產(chǎn)、價格低廉、使用方便等特點。屬于廣譜慢效抑菌藥，通過干擾敏感的葉酸代謝而抑制其生長繁殖。該類藥物與對氨苯甲酸發(fā)生競增爭性抑制所致，對氨苯甲酸是對磺胺類藥物敏感的細菌合成葉酸的必須物質(zhì)，有了葉酸才能逐步合成核酸，直至綜合成核蛋白，以保證細菌的生長繁殖。細菌在利用對氨苯甲酸合成葉酸的過程中，對氨苯甲酸需要與細菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶相結(jié)合?；前奉愃幬镆蚧瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸相似，故亦能與細菌利用對氨苯甲酸的此種酶相結(jié)合，于是發(fā)生爭奪細菌的這種酶，以致細菌不能利用對氨苯甲酸合成葉酸，導(dǎo)致核蛋白不能合成。而達到抑菌和殺菌的目的。

9，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥的發(fā)展與趨勢

組合生物合成促進大環(huán)內(nèi)酯類新藥開發(fā)與發(fā)展 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有12~16碳內(nèi)酯環(huán)的藥物，是抑制蛋白質(zhì)合成的快速抑菌劑，為現(xiàn)今最為常用的口服抗菌藥物之一，對需氧革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體、軍團菌、彎曲菌和幽門螺旋桿菌有很好的抗菌作用，廣泛應(yīng)用于感染性疾病和非感染性疾病的治療，如人埃立克體病（HE）、小螺菌鼠咬熱、瘧疾、弓形蟲腦炎、放線菌病和復(fù)發(fā)性斑疹傷寒等。此外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還具有對心血管疾病的防治作用、促進腹部手術(shù)后胃腸功能恢復(fù)、細胞穿透作用和驅(qū)除家畜腸內(nèi)寄生蟲等。因此，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類重要的藥物，學(xué)術(shù)界應(yīng)該繼續(xù)深入研究，開發(fā)效果更好的新藥。 　　目前，從自然界得到具有預(yù)期性質(zhì)的抗生素越來越困難，研究人員越來越多的轉(zhuǎn)向用組合生物合成技術(shù)來開發(fā)新的藥物。組合生物合成技術(shù)是在基因水平上由微生物合成各種各樣的化合物，其研究是建立在化合物已知的生物合成途徑的基礎(chǔ)上，通過對產(chǎn)生抗生素微生物的次生代謝產(chǎn)物合成途徑中涉及到的一些酶的編碼基因的操作，來獲得可能具有生物活性的衍生物或具有新結(jié)構(gòu)的已有藥物類似物。一般來說，對基因的操作主要有：敲除、插入和互換等。經(jīng)過基因操作后，同時表達來自不同生物合成途徑的單個基因，這些基因編碼的酶互補發(fā)揮作用從而產(chǎn)生新的非天然的“天然”產(chǎn)物。事實上，這些酶往往連接成巨大的多酶聯(lián)合體，從而成為一個“域”，合成反應(yīng)就沿著這個“域”的方向進行。因此，組合生物合成的途徑就要求將數(shù)個合成酶以盡可能多的方式融合成單個酶“域”，以使酶的組合鏈能產(chǎn)生更多改變了的化合物。近來的研究表明，這些雜交的酶能“忠實的”完成它們的預(yù)期任務(wù)。 　　由于內(nèi)在的基因結(jié)構(gòu)特征和產(chǎn)生聚酮代謝物的能力，聚酮合酶(PKS)是組合生物合成技術(shù)的一個重要組成部分。PKS主要分為三類，Ⅰ類PKS主要由酮基合成酶（KS）、?；D(zhuǎn)移酶(AT)、脫氫酶(DH)、烯酰還原酶(ER)和?；d體蛋白(ACP)等功能域組成。KS、AT、ACP是鏈延伸反應(yīng)的“最小PKS”，延伸完成的長鏈由硫酯酶(TE)功能域催化環(huán)化成紅霉素的前體6-脫氧紅霉內(nèi)酯B(6-DEB)；Ⅱ類PKS是含有一組可重復(fù)使用單元的多酶復(fù)合體，其催化鏈的延伸使之成為一個很長的中間體，然后通過區(qū)域?qū)Ｒ恍缘拇呋纬煞枷阕寰弁衔铮缢沫h(huán)霉素；Ⅲ類PKS是一種可重復(fù)使用的同源雙亞基蛋白，在不需要ACP的情況下直接催化泛酰輔酶A間的縮合，只要合成單環(huán)就能使雙環(huán)芳香類聚酮化合物的生物合成成功?，F(xiàn)在我們所提到的PKS多指Ⅰ類PKS。目前研究比較多的PKS有苦霉素（Pik）、泰樂霉素（Tyl）、6-脫氧紅霉內(nèi)酯（DEBS）等的PKS，其中尤以PikPKS的研究較多。 　　聚酮化合物及其他微生物代謝產(chǎn)物通常沒有生物活性，還需經(jīng)過后期修飾，其中一般有糖基化的過程，而所接上的糖一般是某種形式的脫氧糖，所以相應(yīng)的將脫氧糖合酶稱為DOS，由于DOS對PKS化合物的重要性，并根據(jù)其基因的可操作性，一般把對DOS基因的操作也歸入組合生物合成的范疇。 　　此外，非核糖體肽合成酶(NRPS)的研究也是組合生物合成研究的一個部分。它的合成過程和Ⅰ類PKS十分相似，也是由起始、鏈延伸及終止各模塊組成。一個腺苷化反應(yīng)的活化“域”將特定的氨基酸轉(zhuǎn)換成腺苷酸，然后這個氨基酸和鄰近肽載體蛋白(PCP)上的硫基形成硫酯，PCP之間的縮合功能“域”催化肽鍵形成，研究人員通常叫其“最小NRPS”，經(jīng)過幾個延伸過程，最后硫酯酶“域”將完成的肽切下。 　　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是通過聚酮途徑合成的，組合生物合成技術(shù)在進一步開發(fā)新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究中具有廣闊的前景。例如，國外學(xué)者Yeo Joon Yoon等人利用委內(nèi)瑞拉鏈霉菌產(chǎn)生的苦霉素系統(tǒng)，把編碼PikAⅣ的基因敲除，并將泰樂霉素的TylGⅤ基因利用質(zhì)粒為載體，轉(zhuǎn)入PikAⅣ基因敲除的變異株，使來源于染色體和質(zhì)粒的基因互補產(chǎn)生雜交的酶系統(tǒng)合成了新的大環(huán)內(nèi)酯類物質(zhì)，其具有明顯的生物活性，能顯著抑制枯草芽孢桿菌的生長。 　　委內(nèi)瑞拉鏈霉菌的Pik系統(tǒng)中，三種關(guān)鍵的酶和其獨特的基因簇體系使這個緊湊的系統(tǒng)能產(chǎn)生多種大環(huán)內(nèi)酯抗生素。最重要的是，PikAⅢ和PikAⅣ作為獨立的蛋白質(zhì)的出現(xiàn)和TE“域”能使聚酮鏈在兩個不同的位點終止，從而產(chǎn)生兩種不同大小的環(huán)系（12和14元環(huán)）；其次，Pik系統(tǒng)中的糖基轉(zhuǎn)移酶DesⅦ能接受12和14元環(huán)兩種環(huán)系作為底物進行糖基化反應(yīng)；最后一點，PikC，即P450羥化酶，具有很強的底物和化學(xué)區(qū)域特異性，從而使這一系統(tǒng)呈現(xiàn)多樣性。由18個基因產(chǎn)生的少于60kb的DNA能產(chǎn)生四大類的活性大環(huán)內(nèi)酯抗生素，Pik系統(tǒng)是學(xué)術(shù)界認為的至今為止最簡單但最實用的模塊PKS系統(tǒng)。 　　組合生物合成技術(shù)為發(fā)現(xiàn)新化合物開辟了一條新途徑。在5年多的時間里，人們已經(jīng)利用組合生物合成技術(shù)發(fā)現(xiàn)了200多個新的聚酮化合物，這些化合物中的大多數(shù)是不可能或很難用現(xiàn)有的其他方法得到的。未來對PKSs、NRPSs和DOS的結(jié)構(gòu)和酶學(xué)的深入研究以及它們之間的組合變換操作，組合生物合成與DNA改組技術(shù)的結(jié)合，都將能使我們得出更好的新藥合成策略，得到更多的新結(jié)構(gòu)化合物，并逐步解決變異株產(chǎn)量降低的問題。組合生物合成技術(shù)的未來無疑將是非常光明的。

10，抗炎藥物的發(fā)展史和現(xiàn)狀

l9世紀末，化學(xué)工業(yè)的興起，Ehrlich化學(xué)治療概念的建立， 為20世紀初化學(xué)藥物的合成和進展奠定了基礎(chǔ)。例如早期的含銻、砷的有機藥物用于治療錐蟲病、阿米巴病和梅毒等。在此基礎(chǔ)上發(fā)展用于治療瘧疾和寄生蟲病的化學(xué)藥物。20世紀30年代中期發(fā)現(xiàn)百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺類藥物。1940年青霉素療效得到肯定,β內(nèi)酰胺類抗生素得到飛速發(fā)展。化學(xué)治療的范圍日益擴大，已不根于細茵感染的疾病。隨著1940年woods和FildeS抗代謝學(xué)說的建立，不僅闡明抗菌藥物的作用機理，也為尋找新藥開拓了新的途徑。例如根據(jù)抗代謝學(xué)說發(fā)現(xiàn)抗腫搐藥·利尿藥和抗瘧藥等。藥物結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的研究也隨之開展，為創(chuàng)制新藥和先導(dǎo)物提供了重要依據(jù)。30比~40年代發(fā)現(xiàn)的化學(xué)藥物最多，此時期是藥物化學(xué)發(fā)展史上的豐收時代?！　∵M人50年代后，新藥數(shù)量不及初階段，藥物在機體內(nèi)的作用機理和代謝變化逐步得到闡明，導(dǎo)致聯(lián)系生理、生化效應(yīng)和針對病因?qū)ふ倚滤帯じ倪M了單純從藥物的顯效基團或基本結(jié)構(gòu)尋找新藥的方法。例如利用潛效(Latentiation)和前藥(Prodrug)概念，設(shè)計能降低毒副作用和提高選擇性的新化合物。1952年發(fā)現(xiàn)治療精神分裂癥的氯丙嗪后·精神神經(jīng)疾病的治療，取得突破性的進展。非甾體抗炎藥是60年代中期以后研究的活躍領(lǐng)域，一系列抗炎新藥先后上市?！　?0年代以后構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)展很快，已由定性轉(zhuǎn)向定量方面。定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析計算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。QSAR常用方法有Hansch線性多元回歸模型，F(xiàn)ree-WilSon加合模型和Kier分子連接性等。所用的參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測得，稱為二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)。50~60年代是藥物化學(xué)發(fā)展的重要時期70年代迄今，對藥物潛在作用靶點進行深入研究，對其結(jié)構(gòu)、功能逐步了解。另外，分子力學(xué)和量子化學(xué)與藥學(xué)科學(xué)的滲透，X衍射、生物核磁共振、數(shù)據(jù)庫、分子圖形學(xué)的應(yīng)用，為研究藥物與生物大分子三維結(jié)構(gòu)，藥效構(gòu)象以及二者作用模式，探索構(gòu)效關(guān)系提供了理論依據(jù)和先進手段，現(xiàn)認為SD－QSAR與基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計方法相結(jié)合，將使藥物設(shè)計更趨于合理化。　　對受體的深入研究·尤其許多受體亞型的發(fā)現(xiàn)，促進了受體激動劑和秸抗劑的發(fā)展，尋找特異性地僅作用某一受體亞型的藥物，可提高其選擇性。如β和α腎上腺素受體及其亞型阻滯劑是治療心血管疾病的常用藥物;組胺H2受體阻滯劑能治療胃及十二指腸潰瘍。內(nèi)源性腦啡酞類對阿片受體有激動作用，因而呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性，目前阿片受體有多種亞型(如δεγηκ等)為設(shè)計特異性鎮(zhèn)痛藥開拓了途徑?！　∶甘歉叨忍禺愋缘牡鞍踪|(zhì)，生命活動許多是由酶催化的生化反應(yīng)，故具有重要的生理生化活性。隨著對酶的三維結(jié)構(gòu)、活性部位的深入研究，以酶為記點進行的酶抑制劑研究，取得很大進展。例如通過干擾腎素(Renin)-血管緊張素(Angiotensin)-醛固醇(Aldosterone)系統(tǒng)調(diào)節(jié)而達到降壓效用的血管緊張汞轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，是7O年代中期發(fā)展起來的降壓藥。一系列的ACE抑制劑如卡托普利、依那普利·賴諾普利等已是治療高血壓、心力衰竭的重要藥物。3羥基-3-甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，對防治動脈粥樣硬化、降血脂有較好的療效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶·用于防治血栓形成?！　‰x子通道類似于活化酶存在于機體的各種組織，參與調(diào)節(jié)多種生理功能。7O年代末發(fā)現(xiàn)的一系列鈣拮抗劑(Calcium Antagonists)是重要的心腦血管藥，其中二氫砒錠啶類研究較為深入·品種也較多，各具藥理特點。近年發(fā)現(xiàn)的鉀通通調(diào)控劑為尋找抗高血壓、抗心紋痛和I類抗心律失常藥開辟了新的途徑?！　〖毎┳冋J為是由于基因突變導(dǎo)致基因表達失調(diào)和細胞無限增殖所引起的，因此可將癌基因作為記點，利用反義技術(shù)(antisense technology)抑制細胞增殖的方法，可設(shè)計新型抗癌藥?！　?O年代初諾氟沙星用于臨床后，迅速掀起喹諾酮類抗菌藥的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌藥物，這類抗菌藥和一些新抗生素的問世，認為是合成抗菌藥發(fā)展史上的重要里程碑。　　尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)是藥物化學(xué)研究的內(nèi)容之一，近年來發(fā)現(xiàn)許多活性多肽和細胞因子·如心鈉素(ANF)是8O年代初從鼠心肌勻漿分離出的心房肽，具有很強的利尿、降壓和調(diào)節(jié)心律的作用，內(nèi)皮舒張因子(EDRF)NO是同時期證實由內(nèi)皮細胞分泌具有舒張血管作用的物質(zhì)，其化學(xué)本質(zhì)后證實是一氧化氮(Ho)。它是調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能的細胞信使分子，參與機體的多種生理作用，9O年代后，有關(guān)NO的研究已成國際的熱點。NO供體和NO合酶抑制劑的研究正方興未艾，將為心血管抗炎藥等開拓新的領(lǐng)域?！　∩锛夹g(shù)(生物工程)是近2O年發(fā)展的高新技術(shù)，醫(yī)藥生物技術(shù)已成為新興產(chǎn)業(yè)和經(jīng)濟生長點。9O年代初以來上市的新藥中，生物技術(shù)產(chǎn)品占有較大的比例，并有迅速上升的趨勢。通過生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)可提高經(jīng)濟效益，利用轉(zhuǎn)基因動物-乳腺生物反應(yīng)器研制、生產(chǎn)藥品，將是21世紀生物技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點之一。 　　近年來發(fā)展的組合化學(xué)技術(shù)，能合成數(shù)量眾多的結(jié)相關(guān)的化合物，建立有序變化的多樣性分子庫，進行集約快構(gòu)速篩選，這種大量合成和高通量篩選，無疑對發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和提高新藥研究水平都具有重要意義?！　?0-90年代，新理論、新技術(shù)、學(xué)科間交叉淮透形成的新興學(xué)科，都促進了藥物化學(xué)的發(fā)展，認為是藥物化學(xué)承前啟后，繼往開來的關(guān)鍵時代。 　　人們認為20世紀中、后期藥物化學(xué)的進展和大量新藥上市，歸納為三方面主要原因:(l)生命科學(xué)，如結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、基因?qū)W和生物技術(shù)的進展，為發(fā)現(xiàn)新藥提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐(2)信息科學(xué)的突飛猛進，如生物信息學(xué)的建立，生物芯片的研制，各種信息效據(jù)庫和信息技術(shù)的應(yīng)用，可便捷地檢索和搜尋所需安的文獻資料，研究水平和效率大為提高;(3)制藥企業(yè)為了爭取國際市場，投入大且資金用于新藥研究和開發(fā)(R&D)，新藥品種不斷增加，促進了醫(yī)藥工業(yè)快速發(fā)展。

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