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            動(dòng)物多次給藥藥代，請(qǐng)問(wèn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥后多長(zhǎng)時(shí)間處死是根據(jù)什么定的藥物代謝時(shí)間嗎 
        
    
    
    

    

    
    
    
        
    
            
    動(dòng)物多次給藥藥代，請(qǐng)問(wèn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥后多長(zhǎng)時(shí)間處死是根據(jù)什么定的藥物代謝時(shí)間嗎 
    

            
    
                發(fā)布時(shí)間：2022-09-21 02:58
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                    本文目錄一覽請(qǐng)問(wèn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥后多長(zhǎng)時(shí)間處死是根據(jù)什么定的藥物代謝時(shí)間嗎2，請(qǐng)教藥代動(dòng)力學(xué)什么時(shí)候需要多劑量研究3，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的常用給藥方法包括哪些4，沙美特羅替卡松粉吸入劑的藥代動(dòng)力學(xué)5，請(qǐng)教生物等效性試驗(yàn)多次給藥也應(yīng)該是交叉給藥的嗎謝謝……
                
    
            
    

            
    
               
                
    本文目錄一覽
    1，請(qǐng)問(wèn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥后多長(zhǎng)時(shí)間處死是根據(jù)什么定的藥物代謝時(shí)間嗎
    

    對(duì)紅細(xì)胞有破壞作用
    根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康亩?/section>
    動(dòng)物多次給藥藥代
    

    2，請(qǐng)教藥代動(dòng)力學(xué)什么時(shí)候需要多劑量研究
    

    






多劑量在臨床試驗(yàn)中有兩個(gè)概念，一個(gè)是多個(gè)劑量的給藥研究，另一個(gè)是多次給藥的研究。 樓主既然提到遞增試驗(yàn)，那么你認(rèn)為的多劑量是指多個(gè)劑量的給藥研究？ 在臨床研究，主要是1類新藥的臨床研究中，對(duì)藥物使用劑量的認(rèn)識(shí)還很有限，僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。 故進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)時(shí)只能根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量推算人體的劑量，比如，一種劑量設(shè)計(jì)的思路是：根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的 LD50等數(shù)據(jù)使用臨床常用的Blach well法、改良Blach well法、Dollry法、改良Fibonacci法（通常叫做費(fèi)氏法）大概推算出起始劑量，最大耐受劑量，在兩個(gè)劑量之中根據(jù)上述四法或其他方法確定劑量遞增的幅度。方案設(shè)定后，通過(guò)一個(gè)一個(gè)的爬坡，得出該藥物的最大耐受劑量、獲知不同劑量的安全性和耐受性等數(shù)據(jù)，若在受試者為患者，可同時(shí)觀察療效。 以此可見(jiàn)，若并不了解一個(gè)藥物的最低有效劑量或者最大耐受劑量、最優(yōu)的臨床使用方案等資料時(shí)，當(dāng)然需要進(jìn)行多劑量給藥試驗(yàn)來(lái)獲得以上數(shù)據(jù)。 但如果是仿制藥，I期最大耐受劑量和常用有效劑量較為明確，臨床可能僅進(jìn)行單劑量研究。


    動(dòng)物多次給藥藥代
    

    3，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的常用給藥方法包括哪些
    

    腹腔注射 皮下注射 靜脈注射 灌胃
    靜脈給藥，灌胃給藥，皮下給藥
    動(dòng)物多次給藥藥代
    

    4，沙美特羅替卡松粉吸入劑的藥代動(dòng)力學(xué)
    

    






沙美特羅/丙酸氟替卡松成人，12歲及12歲以上的青少年患者：對(duì)健康成年受試者給予本品后，丙酸氟替卡松會(huì)在1到2小時(shí)后達(dá)到血漿峰濃度，而沙美特羅的血漿峰濃度約在5分鐘后達(dá)到。在一項(xiàng)單劑，交叉試驗(yàn)中，給予14位健康成年受試者高于推薦劑量的本品。給予以下3種2吸治療：本品50mg/500mg，合并吸入丙酸氟替卡松干粉500mg和沙美特羅干粉50mg，或單用丙酸氟替卡松干粉500mg。丙酸氟替卡松的平均血漿峰濃度分別是107, 94和120 pg/mL，沙美特羅的平均血漿峰濃度分別是200和150 pg/mL，表明丙酸氟替卡松和沙美特羅的系統(tǒng)暴露量無(wú)明顯變化。在一項(xiàng)重復(fù)給藥的試驗(yàn)中，給予45位青少年和成人哮喘患者最高推薦劑量的本品。給予以下每天2吸治療：本品 50mg/500mg，合并吸入丙酸氟替卡松干粉500mg和沙美特羅干粉50mg，或單用丙酸氟替卡松干粉500mg。丙酸氟替卡松的平均穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度分別是57, 73和70 pg/mL，表明丙酸氟替卡松的系統(tǒng)暴露量無(wú)明顯變化。此項(xiàng)試驗(yàn)中未檢測(cè)沙美特羅的血漿濃度。沒(méi)有觀察到丙酸氟替卡松和沙美特羅在排泄物中的明顯變化。給予本品后，丙酸氟替卡松的終末半衰期平均為5.33 到7.65小時(shí)，這和合并吸入沙美特羅時(shí)，或單用丙酸氟替卡松時(shí)所報(bào)告的終末半衰期相似（平均5.30 到6.91小時(shí)）。沒(méi)有沙美特羅在給予本品或合并吸入丙酸氟替卡松后，終末半衰期的報(bào)道。兒童患者：在4到11歲哮喘患兒中進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，61位患者每天兩次使用準(zhǔn)納器給予50 和100mg 丙酸氟替卡松吸入干粉后20到40分鐘，檢測(cè)丙酸氟替卡松的濃度。血漿濃度很低，其范圍為未檢測(cè)到（大約血漿樣本的80%）到88 pg/mL。50mg和100mg劑量水平的丙酸氟替卡松平均血漿峰濃度分別為5和8 pg/mL。特殊人群：沒(méi)有進(jìn)行本品正規(guī)藥代動(dòng)力學(xué)研究，用以發(fā)現(xiàn)性別差異。在特殊人群，如老年患者，肝臟或腎臟損傷的患者中，也未進(jìn)行這樣的研究。藥物相互作用：在重復(fù)和單次劑量的研究中，吸入本品，在丙酸氟替卡松和沙美特羅之間的系統(tǒng)暴露量方面，無(wú)明顯的藥物相互作用證據(jù)。在動(dòng)物及人體內(nèi)均無(wú)證據(jù)表明經(jīng)吸入途徑同時(shí)使用沙美特羅與丙酸氟替卡松會(huì)影響兩成分各自的藥代動(dòng)力學(xué)。因此從藥代動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)說(shuō)兩種成分可以分開(kāi)考慮。由15個(gè)健康受試者參加的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照，交叉藥物相互作用研究中，同時(shí)使用SEREVENT(50mcg，一天兩次吸入)及CYP3A4抑制劑酮康唑(400mg，一天一次口服)治療7天，導(dǎo)致血漿中沙美特羅的暴露量明顯增加(Cmax的1.4倍，AUC的15倍)。重復(fù)給藥后，不增加沙美特羅蓄積量。3名受試者因出現(xiàn)心電圖QTc間期延長(zhǎng)或伴有竇性心動(dòng)過(guò)速的心悸而退出SEREVENT和酮康唑聯(lián)合使用。其余12名受試者同時(shí)使用SEREVENT和酮康唑，沒(méi)有對(duì)心率、血鉀或QTc間期產(chǎn)生有臨床意義的影響(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】及【藥物相互作用】)。沙美特羅：沙美特羅在肺局部起作用，因此血漿水平并不作為治療指標(biāo)。另外，關(guān)于沙美特羅的藥代動(dòng)力學(xué)的資料是有限的，因?yàn)槲胫委焺┝亢蟮乃幬镅獫{濃度很低（約200pg/ml或更低），檢測(cè)血漿中的藥物有技術(shù)上的困難。常規(guī)使用沙美特羅后，可在體循環(huán)中監(jiān)測(cè)到羥萘甲酸，其穩(wěn)態(tài)濃度達(dá)到約100ng/ml。這樣的濃度比毒性研究時(shí)觀察到的穩(wěn)態(tài)水平要低1000倍以上。在長(zhǎng)期(12個(gè)月以上)常規(guī)用藥的氣道阻塞的患者中，未見(jiàn)到有害作用。吸收：因?yàn)橹委焺┝亢苄?，在吸入推薦劑量(每天2次的沙美特羅吸入干粉50mg)的沙美特羅后，其系統(tǒng)水平很低或不能測(cè)定。7位哮喘患者每天2次給予50mg沙美特羅吸入干粉長(zhǎng)期治療后，血漿中的沙美特羅從5到45分鐘可被測(cè)出，血漿濃度很低，平均峰濃度是20分鐘達(dá)167 pg/mL，重復(fù)給藥時(shí)，并無(wú)畜積。分布：在體外，沙美特羅與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率平均為96%，每毫升血漿沙美特羅濃度范圍從8到7722 ng，遠(yuǎn)高于給予沙美特羅治療劑量后所達(dá)到的濃度。代謝：沙美特羅主要通過(guò)羥基化代謝，隨后主要經(jīng)糞便排除。在尿或糞便中，未發(fā)現(xiàn)明顯數(shù)量的原形沙美特羅。排出：2個(gè)健康成年受試者經(jīng)口接受放射標(biāo)記的沙美特羅1mg ，7天內(nèi)分別約有25% 和60%放射標(biāo)記的沙美特羅通過(guò)尿或糞便排出。終末清除半衰期約是5.5 小時(shí)。 昔奈酸鹽無(wú)明顯的藥理活性。其有高度的蛋白結(jié)合率(]99%)和長(zhǎng)達(dá)11天的半衰期。特殊人群：肝損傷者：由于沙美特羅主要通過(guò)肝代謝，肝功能損害會(huì)導(dǎo)致血漿中沙美特羅蓄積，因此肝病患者應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。其他：沒(méi)有對(duì)其他特殊人群使用沙美特羅進(jìn)行正規(guī)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。丙酸氟替卡松：分別從含有吸入給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的研究中，或含有靜脈給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的研究中，或者通過(guò)比較這種研究中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)現(xiàn)有的每一種吸入裝量的丙酸氟替卡松的絕對(duì)生物利用度進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在健康成人受試者中，評(píng)價(jià)了不同吸入裝置的丙酸氟替卡松的絕對(duì)生物利用度，分別為：丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器(Accuhaler/Diskus)為7.8%，丙酸氟替卡松碟式吸入器(Diskhaler)為9.0%，丙酸氟替卡松Evohaler吸入器為10.9%，沙美特羅丙酸氟替卡松Evohaler吸入器為5.3%，沙美特羅丙酸氟替卡松準(zhǔn)納器(Accuhaler/Diskus)為5.5%。曾觀察到哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者吸入丙酸氟替卡松后系統(tǒng)暴露降低。吸收：丙酸氟替卡松局部作用于肺部，因此血漿水平不能預(yù)測(cè)其治療作用。對(duì)標(biāo)記的和未標(biāo)記藥物，使用口服劑量的研究顯示，由于腸道和肝的不完全吸收和系統(tǒng)前代謝作用，丙酸氟替卡松的口服系統(tǒng)生物利用度可忽略不計(jì)([1%)。相反，輸送到肺部的丙酸氟替卡松中，則大部分被全身吸收。丙酸氟替卡松由準(zhǔn)納器裝置輸送到健康志愿者，其系統(tǒng)生物利用度約為18%。成人哮喘患者(N = 11)每天兩次使用準(zhǔn)納器給予500mg丙酸氟替卡松吸入干粉后，丙酸氟替卡松的穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度為從無(wú)法顯示到266pg/mL。平均血漿濃度為110pg/mL。慢性阻塞性肺疾病患者每天兩次使用準(zhǔn)納器吸入250mg丙酸氟替卡松治療，其穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度平均為53pg/mL（范圍為19.3 到159.3pg/mL）分布：靜脈給藥后，丙酸氟替卡松出現(xiàn)迅速的起始處置相（initial disposition phase），這與它的高脂溶性和組織結(jié)合率相一致。其分布容量為4.2 L/kg。丙酸氟替卡松與人血漿蛋白平均結(jié)合率為91%，與紅細(xì)胞的結(jié)合是微弱的，可逆的，與人皮質(zhì)激素傳遞蛋白無(wú)明顯結(jié)合。代謝：丙酸氟替卡松的總體清除率高（平均為1093 mL/min），腎清除率所占比例低于總體清除率的0.02%。人體中發(fā)現(xiàn)的唯一循環(huán)代謝物是通過(guò)細(xì)胞色素酶P450 3A4途徑形成的，丙酸氟替卡松的17β?羧酸衍生物。與體外，與母藥相比，此代謝物對(duì)人肺細(xì)胞液中的皮質(zhì)激素受體親和力較低（約1/2000），在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，藥理學(xué)活性可忽略不計(jì)。對(duì)使用經(jīng)培養(yǎng)的人肝腫瘤細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中所發(fā)現(xiàn)的其他代謝物，在人體內(nèi)則未發(fā)現(xiàn)。排除：靜脈給藥后，丙酸氟替卡松有多指數(shù)動(dòng)力參數(shù)，其終末清除半衰期約為7.8小時(shí)。放射標(biāo)記的口服劑量中，低于5%以代謝物形式經(jīng)尿液排泄，而剩下部分經(jīng)糞便以代謝物和母藥形式排泄。特殊人群：肝損傷：由于丙酸氟替卡松主要通過(guò)肝臟代謝清除，所以肝功能損傷會(huì)引起丙酸氟替卡松在血漿中聚積。因此肝病患者服用本品時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)視。性別：9位女性和16位男性哮喘患者每天2次使用準(zhǔn)納器給予500mg丙酸氟替卡松吸入干粉，以及14位女性和43位男性COPD患者每天2次使用250或500mg，獲取了全面的藥代動(dòng)力學(xué)情況。未觀察到丙酸氟替卡松的藥代動(dòng)力學(xué)有總體差異。年齡：57位COPD患者（年齡從40到82歲）每天2次使用250或500mg丙酸氟替卡松，未觀察到年齡和系統(tǒng)暴露量間的關(guān)聯(lián)。其他：沒(méi)有對(duì)其他特殊人群進(jìn)行正規(guī)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。藥物相互作用：丙酸氟替卡松是細(xì)胞色素酶P450 3A4的底物。根據(jù)一項(xiàng)18名健康受試者參加的，多劑量，交叉藥物相互作用研究，不推薦丙酸氟替卡松和強(qiáng)效細(xì)胞色素酶P450 3A4抑制劑，利托那韋合并使用。丙酸氟替卡松水溶性鼻噴霧劑（每天200mg）與利托那韋（100mg，每天2次）合并使用7天，在大多數(shù)受試者中，未檢測(cè)到單用丙酸氟替卡松水溶性鼻噴霧劑后的血漿濃度([10 pg/mL)，而可監(jiān)測(cè)到峰濃度值Cmax（平均為11.9 pg/mL [范圍, 10.8 to 14.1 pg/mL] 和 AUC(0-t) 平均為 8.43 pg·hr/mL [范圍, 4.2 to 18.8 pg?hr/mL])。在合并使用利托那韋和丙酸氟替卡松水溶性鼻噴霧劑后，丙酸氟替卡松的Cmax and AUC(0-t)分別增加到318 pg/mL (范圍, 110 to 648 pg/mL) 及 3102.6 pg?hr/mL (范圍, 1207.1至5662.0 pg?hr/mL)。丙酸氟替卡松血漿暴露量明顯增加導(dǎo)致AUC下的血漿皮質(zhì)醇面積明顯增加(86%)。應(yīng)慎用其他強(qiáng)效細(xì)胞色素酶P450 3A4抑制劑和丙酸氟替卡松聯(lián)合使用。在一項(xiàng)藥物相互作用研究中，合并使用經(jīng)口吸入丙酸氟替卡松(1000mg)和酮康唑 (200 mg 一天一次)會(huì)導(dǎo)致丙酸氟替卡松血漿暴露量增加和血漿皮質(zhì)醇的AUC減少，但對(duì)皮質(zhì)醇尿排泄物沒(méi)有作用。在另一項(xiàng)多次給藥的藥物相互研究中，聯(lián)合使用經(jīng)口吸入丙酸氟替卡松(500mg，一天2次)和紅霉素(333mg，一天3次)不會(huì)影響丙酸氟替卡松的藥代動(dòng)力學(xué)。


    

    5，請(qǐng)教生物等效性試驗(yàn)多次給藥也應(yīng)該是交叉給藥的嗎謝謝
    

    應(yīng)該是除非是操作不方便或者半衰期很長(zhǎng)導(dǎo)致清洗期和整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程時(shí)間過(guò)長(zhǎng)
    想學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)關(guān)于I期的知識(shí)，應(yīng)該從何入手呢？
    

    6，請(qǐng)教藥代可否只做多次
    

    1、藥代動(dòng)力學(xué)單次用藥是為了獲得一個(gè)完整的血藥濃度—時(shí)間曲線,標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)應(yīng)采樣持續(xù)到血藥濃度到Cmax的1/10~1/20，但有些藥物Cmax的1/10~1/20時(shí)間點(diǎn)是在48－72h后，如果你們直接進(jìn)行多次給藥，第二天的給藥將掩蓋這些，所以無(wú)法獲得這個(gè)數(shù)據(jù)。2、假設(shè)國(guó)外資料顯示該藥物的半衰期只有1個(gè)小時(shí)，那也需要證據(jù)證明24h或48h后體內(nèi)已無(wú)足夠血藥濃度，不做單次給藥的PK你難以證明這點(diǎn)。3、如xu118417所說(shuō)，多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)是為了觀察多次給藥后是否影響單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，這是建立在你有清晰的單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的。4、另外樓主說(shuō)國(guó)外資料顯示線性較好。線性動(dòng)力學(xué)我不太習(xí)慣用好或壞來(lái)描述，呈線性可認(rèn)為是等比消除，不呈非線性可能是等量消除，那也肯定要用單次給藥的PK數(shù)據(jù)來(lái)證明你們的藥物在體內(nèi)是怎樣的消除方式，然后再用多次給藥的PK數(shù)據(jù)來(lái)證明經(jīng)過(guò)多次或長(zhǎng)時(shí)期的給藥后是否仍然維持這種方式。因有些藥物開(kāi)始雖然呈線性消除但是增加劑量/長(zhǎng)期給藥/24h后反而呈非線性消除。你獲得的國(guó)外資料究竟是否能夠回答這些問(wèn)題還有待商榷。一家之言，僅供參考。
    我剛?cè)胄?，?duì)禮來(lái)不是太了解，不活信必可是阿斯利康今年的重點(diǎn)產(chǎn)品，從去年的總體感覺(jué)來(lái)說(shuō)阿斯利康對(duì)信必可的投資很大，所以阿斯利康信必可組的獎(jiǎng)金比較優(yōu)厚，做藥代這行我們自己都了解，我們要的是獎(jiǎng)金，看的是產(chǎn)品在市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力和潛力，在重慶的話你自己最好去旁敲側(cè)擊問(wèn)問(wèn)醫(yī)生看對(duì)哪個(gè)的產(chǎn)品的認(rèn)可度高，還有產(chǎn)品的在今年的指標(biāo)，要是指標(biāo)太高完不成，我們做藥代的飯都沒(méi)得吃
    之前有做過(guò)Ⅰ期臨床，沒(méi)遇到樓主這類的問(wèn)題。我們做了單次和多次給藥，而且多次給藥考慮一些特殊因素還做了兩個(gè)劑量組。所以我也同意樓上的意見(jiàn)，還是將資料做得更完善比較好。
    只有做了單次，你才能分析藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，藥代中的多次更多的是揭示藥物在體內(nèi)是否有蓄積，只做多次不做單次，肯定是不行的。如果是在健康人群的話，無(wú)論是從財(cái)力，還是操作層面都不會(huì)很困難的啊，不知道為什么想偷這個(gè)懶呢？是不是藥物的生物利用度不高，在體內(nèi)的血藥濃度比較低，很難檢測(cè)到？
    

    7，動(dòng)物試驗(yàn)給藥劑量怎么定
    

    觀察一種藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的作用時(shí)，一個(gè)重要的問(wèn)題就是給動(dòng)物用多大的劑量較合適。劑量太小，作用不明顯，劑量太大，又可能引起動(dòng)物中毒致死?？梢园聪率龇椒ù_定劑量：1.先用少量小鼠粗略地探索中毒劑量或致死劑量,然后用小于中毒量的劑量，或取致死量的若干分之一作為應(yīng)用劑量，一般可取1/10～1/5。2.植物藥粗制劑的劑量多按生藥折算。3.化學(xué)藥品可參考化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的已知藥物，特別是化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用都相似的劑量。4.確定劑量后，如第一次用藥的作用不明顯，動(dòng)物也沒(méi)有中毒的表現(xiàn),可以加大劑量再次實(shí)驗(yàn)。如出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，作用也明顯，則應(yīng)降低劑量再次實(shí)驗(yàn)。在一般情況下，在適宜的劑量范圍內(nèi)，藥物的作用常隨劑量的加大而增強(qiáng)。所以有條件時(shí)，最好同時(shí)用幾個(gè)劑量作實(shí)驗(yàn)，以便迅速獲得關(guān)于藥物作用的較完整的資料。如實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)劑量與作用強(qiáng)度之間毫無(wú)規(guī)律時(shí)，則更應(yīng)慎重分析。5.用大動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，防止動(dòng)物中毒死亡,開(kāi)始的劑量可采用鼠類的1/15～1/2,以后可根據(jù)動(dòng)物的反應(yīng)調(diào)整劑量。6.確定動(dòng)物給藥劑量時(shí)，要考慮給藥動(dòng)物的年齡大小和體質(zhì)強(qiáng)弱。一般說(shuō)確定的給藥劑量是指成年動(dòng)物的，如是幼齡動(dòng)物，劑量應(yīng)減小。如以狗為例：6個(gè)月以上的狗給藥劑量為1份時(shí)，3～6個(gè)月的給1/2份，45～89日的給1/4份，20～44日的給1/8份，10～19日的給1/16份。7.確定動(dòng)物給藥劑量時(shí)，要考慮因給藥途徑不同，所用劑量也不同。以口服量為100時(shí)，皮下注射量為30～50，肌肉注射量為20～30，靜脈注射量為25。二、人與動(dòng)物的用藥量換算方法人與動(dòng)物對(duì)同一藥物耐受性不同，一般動(dòng)物的耐受性要比人大，單位體重的用藥量動(dòng)物比人要高。必須將人的用藥量換算成動(dòng)物的用藥量。一般可按下列比例換算：人用藥量：1小鼠、大鼠：50～100兔、豚鼠：15～20狗、貓：5～10以上系按單位體重口服用藥量換算。如給藥途徑為靜脈、皮下、腹腔注射，換算比例應(yīng)適當(dāng)減小些。
    ic50是半抑制率，意思是抑制率50%的時(shí)候藥物的濃度。把藥品稀釋成不同的濃度，然后計(jì)算各自的抑制率，以藥品的濃度為橫坐標(biāo)，抑制率為縱坐標(biāo)作圖，然后得到50%抑制率時(shí)候的藥品濃度，就是ic50。要點(diǎn)：藥品2倍稀釋，多做梯度，做點(diǎn)線圖即可!觀察一種藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的作用時(shí)，一個(gè)重要的問(wèn)題就是給動(dòng)物用多大的劑量較合適。劑量太小，作用不明顯，劑量太大，又可能引起動(dòng)物中毒致死?？梢园聪率龇椒ù_定劑量： 1. 先用少量小鼠粗略地探索中毒劑量或致死劑量,然后用小于中毒量的劑量
    

    8，請(qǐng)教藥代動(dòng)力學(xué)什么時(shí)候需要多劑量研究
    

    樓主問(wèn)題問(wèn)得太模糊，到底是問(wèn)什么時(shí)候需要多劑量研究？還是多次研究？問(wèn)的是動(dòng)物藥代還是人體藥代？姑且就按人體藥代來(lái)考慮吧人體藥代包括單次，多次給藥，特殊人群，食物影響，藥物相互作用等，不同的申報(bào)類別要求不一樣，以最常見(jiàn)的化藥3.1來(lái)說(shuō)，屬于驗(yàn)證性的藥代動(dòng)力學(xué)，通常的做法是單次三個(gè)劑量，分別為低、中、高（中、高劑量中都有可能是多劑量），單次給藥的目的是考察藥物的線性關(guān)系，多次一個(gè)劑量，多次的目的是考察藥物在體內(nèi)是否有蓄積。分析認(rèn)為樓主問(wèn)的可能是“什么時(shí)候需要多次研究”，一般認(rèn)為需多次給藥和半衰期長(zhǎng)的藥物都需進(jìn)行多次給藥，不進(jìn)行多次給藥需說(shuō)明理由和依據(jù)
    這不是什么情況下，而是大多數(shù)情況下都需要這么做，這是《藥理學(xué)》的基本內(nèi)容，醫(yī)藥專業(yè)都有學(xué)習(xí)。單劑量一次給藥時(shí)，你只能了解單次的血藥濃度變化，形成的藥時(shí)曲線等均為一次給藥后產(chǎn)生。但在臨床實(shí)踐中，大多數(shù)藥物治療都是采用多次給藥，按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量應(yīng)該是隨著不斷給藥而逐步增多，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。穩(wěn)態(tài)濃度的數(shù)據(jù)通過(guò)單次給藥是很難獲得的，但對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，峰濃度、谷濃度、穩(wěn)態(tài)濃度都是至關(guān)重要的數(shù)據(jù)。多次給藥后達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間取決于半衰期，通常藥物在給藥劑量和給藥間隔時(shí)間不變的情況下，只有經(jīng)過(guò)4－5個(gè)半衰期之后才可能達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。所以，必須要單劑量多次給藥。而且，很多藥物都需要經(jīng)2相反應(yīng)代謝，這樣的話，我們需要了解多次給藥后藥物蓄積情況，是否變化為其他物質(zhì)。
    多劑量在臨床試驗(yàn)中有兩個(gè)概念，一個(gè)是多個(gè)劑量的給藥研究，另一個(gè)是多次給藥的研究。 樓主既然提到遞增試驗(yàn)，那么你認(rèn)為的多劑量是指多個(gè)劑量的給藥研究？ 在臨床研究，主要是1類新藥的臨床研究中，對(duì)藥物使用劑量的認(rèn)識(shí)還很有限，僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。 故進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)時(shí)只能根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的劑量推算人體的劑量，比如，一種劑量設(shè)計(jì)的思路是：根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的 LD50等數(shù)據(jù)使用臨床常用的Blach well法、改良Blach well法、Dollry法、改良Fibonacci法（通常叫做費(fèi)氏法）大概推算出起始劑量，最大耐受劑量，在兩個(gè)劑量之中根據(jù)上述四法或其他方法確定劑量遞增的幅度。方案設(shè)定后，通過(guò)一個(gè)一個(gè)的爬坡，得出該藥物的最大耐受劑量、獲知不同劑量的安全性和耐受性等數(shù)據(jù)，若在受試者為患者，可同時(shí)觀察療效。 以此可見(jiàn)，若并不了解一個(gè)藥物的最低有效劑量或者最大耐受劑量、最優(yōu)的臨床使用方案等資料時(shí)，當(dāng)然需要進(jìn)行多劑量給藥試驗(yàn)來(lái)獲得以上數(shù)據(jù)。 但如果是仿制藥，I期最大耐受劑量和常用有效劑量較為明確，臨床可能僅進(jìn)行單劑量研究。
    

    9，求一個(gè)急性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)
    

    實(shí)驗(yàn)一、  LD50的測(cè)定[目的]  通過(guò)實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)測(cè)定藥物L(fēng)D50的方法、步驟和計(jì)算過(guò)程，了解急性毒性        試驗(yàn)的常規(guī)。 [材料]  小鼠50只(體重17－25g，雌雄各半)  注射器及針頭 鼠籠 普魯卡因        溶液（本實(shí)驗(yàn)以普魯卡因?yàn)樵囼?yàn)藥物） 苦味酸溶液[方法] 根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求不同，下列步驟要求略有不同。探索劑量范圍      取小鼠8-10只，以2只為一組分成4-5組，選擇組距較大的一系列劑量，分別按組腹腔注射和灌胃普魯卡因溶液，觀察出現(xiàn)的癥狀并記錄死亡數(shù)，找出引起0％及100％死亡率(至少應(yīng)找出引起20％—80％死亡率)劑量的所在范圍。 2. 進(jìn)行正式試驗(yàn)	在預(yù)初試驗(yàn)所獲得的0％和100％致死量范圍內(nèi)，選用幾個(gè)劑量(一般用5個(gè)劑量按等比級(jí)數(shù)增減)；盡可能使半數(shù)組的死亡率都在50％以上，另半數(shù)組的死亡率都在50%以下。各組動(dòng)物的只數(shù)應(yīng)相等或相差無(wú)幾，每組10只左右，動(dòng)物的體重和性別要均勻分配。完成動(dòng)物分組和劑量計(jì)算后按組腹腔注射給藥。最好先從中劑量組開(kāi)始，以使能從最初幾組動(dòng)物接受藥物后的反應(yīng)來(lái)判斷兩端的劑量是否合適，否則可隨時(shí)進(jìn)行調(diào)整。LD50測(cè)定中應(yīng)觀察記錄的項(xiàng)目： 實(shí)驗(yàn)各要素：實(shí)驗(yàn)題目，實(shí)驗(yàn)日期，室溫，檢品的批號(hào)、規(guī)格、來(lái)源、理化性狀、配制方法及所用濃度等；動(dòng)物品系、來(lái)源、性別、體重、給藥方式及劑量(藥物的絕對(duì)量與溶液的容量)和給藥時(shí)間等。給藥后各種反應(yīng)；潛伏期(從給藥到開(kāi)始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的時(shí)間)；中毒現(xiàn)象及出現(xiàn)的先后順序，開(kāi)始出現(xiàn)死亡的時(shí)間；死亡集中時(shí)間；末只死亡時(shí)間；死前現(xiàn)象。逐日記錄各組死亡只數(shù)。尸解及病理切片：從給藥時(shí)開(kāi)始記時(shí)，凡兩小時(shí)以后死亡的動(dòng)物，均及時(shí)尸解以觀察內(nèi)臟的病變，記錄病交情況．若有肉限可見(jiàn)變化的則需進(jìn)行病理檢查．整個(gè)實(shí)驗(yàn)一般要觀察7-14天，觀察結(jié)束時(shí)，對(duì)全部存活動(dòng)物稱重，尸解，同樣觀察內(nèi)臟病變并與中毒死亡鼠尸解情況相比較。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有病變時(shí)，也同樣作病理檢查，以比較中毒后病理改變及恢復(fù)情況。【報(bào)告要點(diǎn)】結(jié)果處理受試劑量   (mg/kg）對(duì)數(shù)劑量(X)	動(dòng)物數(shù)（只）	死亡動(dòng)物數(shù) （只）	死亡率（%）	概率單位 （Y）		LD50及置信限(95%） 2、  結(jié)果計(jì)算（1）  根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用相應(yīng)的方法計(jì)算LD50，一般采用簡(jiǎn)化概率法或寇氏改進(jìn)法，如有計(jì)算器程序或計(jì)算機(jī)軟件可使用Blisss計(jì)算法。（2）  計(jì)算lg LD50的標(biāo)準(zhǔn)誤。（3）  計(jì)算95%可信限（必要時(shí)另計(jì)算99%可信限）。（4）  兩個(gè)LD50值的比較  當(dāng)欲比較同一藥物前后兩次LD50測(cè)定值或兩個(gè)不同藥物的LD50值時(shí)，可用兩組t檢驗(yàn)法進(jìn)行比較，但計(jì)算中不能直接計(jì)算LD50的差值，而應(yīng)用lg LD50的差值，因在LD50計(jì)算中是采用對(duì)數(shù)劑量進(jìn)行的。注：從不同性別動(dòng)物或以不同途徑給藥獲得的結(jié)果應(yīng)分別列表。若發(fā)現(xiàn)中毒反應(yīng)和死亡率對(duì)不同動(dòng)物性別有明顯差別，則應(yīng)選用比較敏感的性別進(jìn)行復(fù)試。
    

                
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