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            動物多次給藥藥代，請問動物實驗給藥后多長時間處死是根據(jù)什么定的藥物代謝時間嗎 
        
    
    
    

    

    
    
    
        
    
            
    動物多次給藥藥代，請問動物實驗給藥后多長時間處死是根據(jù)什么定的藥物代謝時間嗎 
    

            
    
                發(fā)布時間：2022-09-21 02:58
                編輯：網(wǎng)絡(luò) 
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                    本文目錄一覽請問動物實驗給藥后多長時間處死是根據(jù)什么定的藥物代謝時間嗎2，請教藥代動力學(xué)什么時候需要多劑量研究3，實驗動物的常用給藥方法包括哪些4，沙美特羅替卡松粉吸入劑的藥代動力學(xué)5，請教生物等效性試驗多次給藥也應(yīng)該是交叉給藥的嗎謝謝……
                
    
            
    

            
    
               
                
    本文目錄一覽
    1，請問動物實驗給藥后多長時間處死是根據(jù)什么定的藥物代謝時間嗎
    

    對紅細胞有破壞作用
    根據(jù)實驗?zāi)康亩?/section>
    動物多次給藥藥代
    

    2，請教藥代動力學(xué)什么時候需要多劑量研究
    

    






多劑量在臨床試驗中有兩個概念，一個是多個劑量的給藥研究，另一個是多次給藥的研究。 樓主既然提到遞增試驗，那么你認為的多劑量是指多個劑量的給藥研究？ 在臨床研究，主要是1類新藥的臨床研究中，對藥物使用劑量的認識還很有限，僅停留在動物實驗獲得的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。 故進行1期臨床試驗時只能根據(jù)動物實驗的劑量推算人體的劑量，比如，一種劑量設(shè)計的思路是：根據(jù)動物實驗的 LD50等數(shù)據(jù)使用臨床常用的Blach well法、改良Blach well法、Dollry法、改良Fibonacci法（通常叫做費氏法）大概推算出起始劑量，最大耐受劑量，在兩個劑量之中根據(jù)上述四法或其他方法確定劑量遞增的幅度。方案設(shè)定后，通過一個一個的爬坡，得出該藥物的最大耐受劑量、獲知不同劑量的安全性和耐受性等數(shù)據(jù)，若在受試者為患者，可同時觀察療效。 以此可見，若并不了解一個藥物的最低有效劑量或者最大耐受劑量、最優(yōu)的臨床使用方案等資料時，當(dāng)然需要進行多劑量給藥試驗來獲得以上數(shù)據(jù)。 但如果是仿制藥，I期最大耐受劑量和常用有效劑量較為明確，臨床可能僅進行單劑量研究。


    動物多次給藥藥代
    

    3，實驗動物的常用給藥方法包括哪些
    

    腹腔注射 皮下注射 靜脈注射 灌胃
    靜脈給藥，灌胃給藥，皮下給藥
    動物多次給藥藥代
    

    4，沙美特羅替卡松粉吸入劑的藥代動力學(xué)
    

    






沙美特羅/丙酸氟替卡松成人，12歲及12歲以上的青少年患者：對健康成年受試者給予本品后，丙酸氟替卡松會在1到2小時后達到血漿峰濃度，而沙美特羅的血漿峰濃度約在5分鐘后達到。在一項單劑，交叉試驗中，給予14位健康成年受試者高于推薦劑量的本品。給予以下3種2吸治療：本品50mg/500mg，合并吸入丙酸氟替卡松干粉500mg和沙美特羅干粉50mg，或單用丙酸氟替卡松干粉500mg。丙酸氟替卡松的平均血漿峰濃度分別是107, 94和120 pg/mL，沙美特羅的平均血漿峰濃度分別是200和150 pg/mL，表明丙酸氟替卡松和沙美特羅的系統(tǒng)暴露量無明顯變化。在一項重復(fù)給藥的試驗中，給予45位青少年和成人哮喘患者最高推薦劑量的本品。給予以下每天2吸治療：本品 50mg/500mg，合并吸入丙酸氟替卡松干粉500mg和沙美特羅干粉50mg，或單用丙酸氟替卡松干粉500mg。丙酸氟替卡松的平均穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度分別是57, 73和70 pg/mL，表明丙酸氟替卡松的系統(tǒng)暴露量無明顯變化。此項試驗中未檢測沙美特羅的血漿濃度。沒有觀察到丙酸氟替卡松和沙美特羅在排泄物中的明顯變化。給予本品后，丙酸氟替卡松的終末半衰期平均為5.33 到7.65小時，這和合并吸入沙美特羅時，或單用丙酸氟替卡松時所報告的終末半衰期相似（平均5.30 到6.91小時）。沒有沙美特羅在給予本品或合并吸入丙酸氟替卡松后，終末半衰期的報道。兒童患者：在4到11歲哮喘患兒中進行的一項臨床試驗中，61位患者每天兩次使用準納器給予50 和100mg 丙酸氟替卡松吸入干粉后20到40分鐘，檢測丙酸氟替卡松的濃度。血漿濃度很低，其范圍為未檢測到（大約血漿樣本的80%）到88 pg/mL。50mg和100mg劑量水平的丙酸氟替卡松平均血漿峰濃度分別為5和8 pg/mL。特殊人群：沒有進行本品正規(guī)藥代動力學(xué)研究，用以發(fā)現(xiàn)性別差異。在特殊人群，如老年患者，肝臟或腎臟損傷的患者中，也未進行這樣的研究。藥物相互作用：在重復(fù)和單次劑量的研究中，吸入本品，在丙酸氟替卡松和沙美特羅之間的系統(tǒng)暴露量方面，無明顯的藥物相互作用證據(jù)。在動物及人體內(nèi)均無證據(jù)表明經(jīng)吸入途徑同時使用沙美特羅與丙酸氟替卡松會影響兩成分各自的藥代動力學(xué)。因此從藥代動力學(xué)的角度來說兩種成分可以分開考慮。由15個健康受試者參加的一項安慰劑對照，交叉藥物相互作用研究中，同時使用SEREVENT(50mcg，一天兩次吸入)及CYP3A4抑制劑酮康唑(400mg，一天一次口服)治療7天，導(dǎo)致血漿中沙美特羅的暴露量明顯增加(Cmax的1.4倍，AUC的15倍)。重復(fù)給藥后，不增加沙美特羅蓄積量。3名受試者因出現(xiàn)心電圖QTc間期延長或伴有竇性心動過速的心悸而退出SEREVENT和酮康唑聯(lián)合使用。其余12名受試者同時使用SEREVENT和酮康唑，沒有對心率、血鉀或QTc間期產(chǎn)生有臨床意義的影響(參見【注意事項】及【藥物相互作用】)。沙美特羅：沙美特羅在肺局部起作用，因此血漿水平并不作為治療指標。另外，關(guān)于沙美特羅的藥代動力學(xué)的資料是有限的，因為吸入治療劑量后的藥物血漿濃度很低（約200pg/ml或更低），檢測血漿中的藥物有技術(shù)上的困難。常規(guī)使用沙美特羅后，可在體循環(huán)中監(jiān)測到羥萘甲酸，其穩(wěn)態(tài)濃度達到約100ng/ml。這樣的濃度比毒性研究時觀察到的穩(wěn)態(tài)水平要低1000倍以上。在長期(12個月以上)常規(guī)用藥的氣道阻塞的患者中，未見到有害作用。吸收：因為治療劑量很小，在吸入推薦劑量(每天2次的沙美特羅吸入干粉50mg)的沙美特羅后，其系統(tǒng)水平很低或不能測定。7位哮喘患者每天2次給予50mg沙美特羅吸入干粉長期治療后，血漿中的沙美特羅從5到45分鐘可被測出，血漿濃度很低，平均峰濃度是20分鐘達167 pg/mL，重復(fù)給藥時，并無畜積。分布：在體外，沙美特羅與血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率平均為96%，每毫升血漿沙美特羅濃度范圍從8到7722 ng，遠高于給予沙美特羅治療劑量后所達到的濃度。代謝：沙美特羅主要通過羥基化代謝，隨后主要經(jīng)糞便排除。在尿或糞便中，未發(fā)現(xiàn)明顯數(shù)量的原形沙美特羅。排出：2個健康成年受試者經(jīng)口接受放射標記的沙美特羅1mg ，7天內(nèi)分別約有25% 和60%放射標記的沙美特羅通過尿或糞便排出。終末清除半衰期約是5.5 小時。 昔奈酸鹽無明顯的藥理活性。其有高度的蛋白結(jié)合率(]99%)和長達11天的半衰期。特殊人群：肝損傷者：由于沙美特羅主要通過肝代謝，肝功能損害會導(dǎo)致血漿中沙美特羅蓄積，因此肝病患者應(yīng)被嚴密監(jiān)測。其他：沒有對其他特殊人群使用沙美特羅進行正規(guī)的藥代動力學(xué)研究。丙酸氟替卡松：分別從含有吸入給藥后的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的研究中，或含有靜脈給藥后的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的研究中，或者通過比較這種研究中的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，對現(xiàn)有的每一種吸入裝量的丙酸氟替卡松的絕對生物利用度進行了評價。在健康成人受試者中，評價了不同吸入裝置的丙酸氟替卡松的絕對生物利用度，分別為：丙酸氟替卡松準納器(Accuhaler/Diskus)為7.8%，丙酸氟替卡松碟式吸入器(Diskhaler)為9.0%，丙酸氟替卡松Evohaler吸入器為10.9%，沙美特羅丙酸氟替卡松Evohaler吸入器為5.3%，沙美特羅丙酸氟替卡松準納器(Accuhaler/Diskus)為5.5%。曾觀察到哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者吸入丙酸氟替卡松后系統(tǒng)暴露降低。吸收：丙酸氟替卡松局部作用于肺部，因此血漿水平不能預(yù)測其治療作用。對標記的和未標記藥物，使用口服劑量的研究顯示，由于腸道和肝的不完全吸收和系統(tǒng)前代謝作用，丙酸氟替卡松的口服系統(tǒng)生物利用度可忽略不計([1%)。相反，輸送到肺部的丙酸氟替卡松中，則大部分被全身吸收。丙酸氟替卡松由準納器裝置輸送到健康志愿者，其系統(tǒng)生物利用度約為18%。成人哮喘患者(N = 11)每天兩次使用準納器給予500mg丙酸氟替卡松吸入干粉后，丙酸氟替卡松的穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度為從無法顯示到266pg/mL。平均血漿濃度為110pg/mL。慢性阻塞性肺疾病患者每天兩次使用準納器吸入250mg丙酸氟替卡松治療，其穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度平均為53pg/mL（范圍為19.3 到159.3pg/mL）分布：靜脈給藥后，丙酸氟替卡松出現(xiàn)迅速的起始處置相（initial disposition phase），這與它的高脂溶性和組織結(jié)合率相一致。其分布容量為4.2 L/kg。丙酸氟替卡松與人血漿蛋白平均結(jié)合率為91%，與紅細胞的結(jié)合是微弱的，可逆的，與人皮質(zhì)激素傳遞蛋白無明顯結(jié)合。代謝：丙酸氟替卡松的總體清除率高（平均為1093 mL/min），腎清除率所占比例低于總體清除率的0.02%。人體中發(fā)現(xiàn)的唯一循環(huán)代謝物是通過細胞色素酶P450 3A4途徑形成的，丙酸氟替卡松的17β?羧酸衍生物。與體外，與母藥相比，此代謝物對人肺細胞液中的皮質(zhì)激素受體親和力較低（約1/2000），在動物實驗中，藥理學(xué)活性可忽略不計。對使用經(jīng)培養(yǎng)的人肝腫瘤細胞的體外實驗中所發(fā)現(xiàn)的其他代謝物，在人體內(nèi)則未發(fā)現(xiàn)。排除：靜脈給藥后，丙酸氟替卡松有多指數(shù)動力參數(shù)，其終末清除半衰期約為7.8小時。放射標記的口服劑量中，低于5%以代謝物形式經(jīng)尿液排泄，而剩下部分經(jīng)糞便以代謝物和母藥形式排泄。特殊人群：肝損傷：由于丙酸氟替卡松主要通過肝臟代謝清除，所以肝功能損傷會引起丙酸氟替卡松在血漿中聚積。因此肝病患者服用本品時需嚴密監(jiān)視。性別：9位女性和16位男性哮喘患者每天2次使用準納器給予500mg丙酸氟替卡松吸入干粉，以及14位女性和43位男性COPD患者每天2次使用250或500mg，獲取了全面的藥代動力學(xué)情況。未觀察到丙酸氟替卡松的藥代動力學(xué)有總體差異。年齡：57位COPD患者（年齡從40到82歲）每天2次使用250或500mg丙酸氟替卡松，未觀察到年齡和系統(tǒng)暴露量間的關(guān)聯(lián)。其他：沒有對其他特殊人群進行正規(guī)的藥代動力學(xué)研究。藥物相互作用：丙酸氟替卡松是細胞色素酶P450 3A4的底物。根據(jù)一項18名健康受試者參加的，多劑量，交叉藥物相互作用研究，不推薦丙酸氟替卡松和強效細胞色素酶P450 3A4抑制劑，利托那韋合并使用。丙酸氟替卡松水溶性鼻噴霧劑（每天200mg）與利托那韋（100mg，每天2次）合并使用7天，在大多數(shù)受試者中，未檢測到單用丙酸氟替卡松水溶性鼻噴霧劑后的血漿濃度([10 pg/mL)，而可監(jiān)測到峰濃度值Cmax（平均為11.9 pg/mL [范圍, 10.8 to 14.1 pg/mL] 和 AUC(0-t) 平均為 8.43 pg·hr/mL [范圍, 4.2 to 18.8 pg?hr/mL])。在合并使用利托那韋和丙酸氟替卡松水溶性鼻噴霧劑后，丙酸氟替卡松的Cmax and AUC(0-t)分別增加到318 pg/mL (范圍, 110 to 648 pg/mL) 及 3102.6 pg?hr/mL (范圍, 1207.1至5662.0 pg?hr/mL)。丙酸氟替卡松血漿暴露量明顯增加導(dǎo)致AUC下的血漿皮質(zhì)醇面積明顯增加(86%)。應(yīng)慎用其他強效細胞色素酶P450 3A4抑制劑和丙酸氟替卡松聯(lián)合使用。在一項藥物相互作用研究中，合并使用經(jīng)口吸入丙酸氟替卡松(1000mg)和酮康唑 (200 mg 一天一次)會導(dǎo)致丙酸氟替卡松血漿暴露量增加和血漿皮質(zhì)醇的AUC減少，但對皮質(zhì)醇尿排泄物沒有作用。在另一項多次給藥的藥物相互研究中，聯(lián)合使用經(jīng)口吸入丙酸氟替卡松(500mg，一天2次)和紅霉素(333mg，一天3次)不會影響丙酸氟替卡松的藥代動力學(xué)。


    

    5，請教生物等效性試驗多次給藥也應(yīng)該是交叉給藥的嗎謝謝
    

    應(yīng)該是除非是操作不方便或者半衰期很長導(dǎo)致清洗期和整個試驗過程時間過長
    想學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)關(guān)于I期的知識，應(yīng)該從何入手呢？
    

    6，請教藥代可否只做多次
    

    1、藥代動力學(xué)單次用藥是為了獲得一個完整的血藥濃度—時間曲線,標準的設(shè)計應(yīng)采樣持續(xù)到血藥濃度到Cmax的1/10~1/20，但有些藥物Cmax的1/10~1/20時間點是在48－72h后，如果你們直接進行多次給藥，第二天的給藥將掩蓋這些，所以無法獲得這個數(shù)據(jù)。2、假設(shè)國外資料顯示該藥物的半衰期只有1個小時，那也需要證據(jù)證明24h或48h后體內(nèi)已無足夠血藥濃度，不做單次給藥的PK你難以證明這點。3、如xu118417所說，多次給藥的藥代動力學(xué)試驗是為了觀察多次給藥后是否影響單次給藥的藥代動力學(xué)規(guī)律，這是建立在你有清晰的單次給藥的藥代動力學(xué)規(guī)律的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的。4、另外樓主說國外資料顯示線性較好。線性動力學(xué)我不太習(xí)慣用好或壞來描述，呈線性可認為是等比消除，不呈非線性可能是等量消除，那也肯定要用單次給藥的PK數(shù)據(jù)來證明你們的藥物在體內(nèi)是怎樣的消除方式，然后再用多次給藥的PK數(shù)據(jù)來證明經(jīng)過多次或長時期的給藥后是否仍然維持這種方式。因有些藥物開始雖然呈線性消除但是增加劑量/長期給藥/24h后反而呈非線性消除。你獲得的國外資料究竟是否能夠回答這些問題還有待商榷。一家之言，僅供參考。
    我剛?cè)胄?，對禮來不是太了解，不活信必可是阿斯利康今年的重點產(chǎn)品，從去年的總體感覺來說阿斯利康對信必可的投資很大，所以阿斯利康信必可組的獎金比較優(yōu)厚，做藥代這行我們自己都了解，我們要的是獎金，看的是產(chǎn)品在市場的競爭力和潛力，在重慶的話你自己最好去旁敲側(cè)擊問問醫(yī)生看對哪個的產(chǎn)品的認可度高，還有產(chǎn)品的在今年的指標，要是指標太高完不成，我們做藥代的飯都沒得吃
    之前有做過Ⅰ期臨床，沒遇到樓主這類的問題。我們做了單次和多次給藥，而且多次給藥考慮一些特殊因素還做了兩個劑量組。所以我也同意樓上的意見，還是將資料做得更完善比較好。
    只有做了單次，你才能分析藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，藥代中的多次更多的是揭示藥物在體內(nèi)是否有蓄積，只做多次不做單次，肯定是不行的。如果是在健康人群的話，無論是從財力，還是操作層面都不會很困難的啊，不知道為什么想偷這個懶呢？是不是藥物的生物利用度不高，在體內(nèi)的血藥濃度比較低，很難檢測到？
    

    7，動物試驗給藥劑量怎么定
    

    觀察一種藥物對實驗動物的作用時，一個重要的問題就是給動物用多大的劑量較合適。劑量太小，作用不明顯，劑量太大，又可能引起動物中毒致死。可以按下述方法確定劑量：1.先用少量小鼠粗略地探索中毒劑量或致死劑量,然后用小于中毒量的劑量，或取致死量的若干分之一作為應(yīng)用劑量，一般可取1/10～1/5。2.植物藥粗制劑的劑量多按生藥折算。3.化學(xué)藥品可參考化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的已知藥物，特別是化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用都相似的劑量。4.確定劑量后，如第一次用藥的作用不明顯，動物也沒有中毒的表現(xiàn),可以加大劑量再次實驗。如出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，作用也明顯，則應(yīng)降低劑量再次實驗。在一般情況下，在適宜的劑量范圍內(nèi)，藥物的作用常隨劑量的加大而增強。所以有條件時，最好同時用幾個劑量作實驗，以便迅速獲得關(guān)于藥物作用的較完整的資料。如實驗結(jié)果出現(xiàn)劑量與作用強度之間毫無規(guī)律時，則更應(yīng)慎重分析。5.用大動物進行實驗時，防止動物中毒死亡,開始的劑量可采用鼠類的1/15～1/2,以后可根據(jù)動物的反應(yīng)調(diào)整劑量。6.確定動物給藥劑量時，要考慮給藥動物的年齡大小和體質(zhì)強弱。一般說確定的給藥劑量是指成年動物的，如是幼齡動物，劑量應(yīng)減小。如以狗為例：6個月以上的狗給藥劑量為1份時，3～6個月的給1/2份，45～89日的給1/4份，20～44日的給1/8份，10～19日的給1/16份。7.確定動物給藥劑量時，要考慮因給藥途徑不同，所用劑量也不同。以口服量為100時，皮下注射量為30～50，肌肉注射量為20～30，靜脈注射量為25。二、人與動物的用藥量換算方法人與動物對同一藥物耐受性不同，一般動物的耐受性要比人大，單位體重的用藥量動物比人要高。必須將人的用藥量換算成動物的用藥量。一般可按下列比例換算：人用藥量：1小鼠、大鼠：50～100兔、豚鼠：15～20狗、貓：5～10以上系按單位體重口服用藥量換算。如給藥途徑為靜脈、皮下、腹腔注射，換算比例應(yīng)適當(dāng)減小些。
    ic50是半抑制率，意思是抑制率50%的時候藥物的濃度。把藥品稀釋成不同的濃度，然后計算各自的抑制率，以藥品的濃度為橫坐標，抑制率為縱坐標作圖，然后得到50%抑制率時候的藥品濃度，就是ic50。要點：藥品2倍稀釋，多做梯度，做點線圖即可!觀察一種藥物對實驗動物的作用時，一個重要的問題就是給動物用多大的劑量較合適。劑量太小，作用不明顯，劑量太大，又可能引起動物中毒致死?？梢园聪率龇椒ù_定劑量： 1. 先用少量小鼠粗略地探索中毒劑量或致死劑量,然后用小于中毒量的劑量
    

    8，請教藥代動力學(xué)什么時候需要多劑量研究
    

    樓主問題問得太模糊，到底是問什么時候需要多劑量研究？還是多次研究？問的是動物藥代還是人體藥代？姑且就按人體藥代來考慮吧人體藥代包括單次，多次給藥，特殊人群，食物影響，藥物相互作用等，不同的申報類別要求不一樣，以最常見的化藥3.1來說，屬于驗證性的藥代動力學(xué)，通常的做法是單次三個劑量，分別為低、中、高（中、高劑量中都有可能是多劑量），單次給藥的目的是考察藥物的線性關(guān)系，多次一個劑量，多次的目的是考察藥物在體內(nèi)是否有蓄積。分析認為樓主問的可能是“什么時候需要多次研究”，一般認為需多次給藥和半衰期長的藥物都需進行多次給藥，不進行多次給藥需說明理由和依據(jù)
    這不是什么情況下，而是大多數(shù)情況下都需要這么做，這是《藥理學(xué)》的基本內(nèi)容，醫(yī)藥專業(yè)都有學(xué)習(xí)。單劑量一次給藥時，你只能了解單次的血藥濃度變化，形成的藥時曲線等均為一次給藥后產(chǎn)生。但在臨床實踐中，大多數(shù)藥物治療都是采用多次給藥，按照一級動力學(xué)規(guī)律消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量應(yīng)該是隨著不斷給藥而逐步增多，直至達到穩(wěn)態(tài)濃度。穩(wěn)態(tài)濃度的數(shù)據(jù)通過單次給藥是很難獲得的，但對于一個藥物來說，峰濃度、谷濃度、穩(wěn)態(tài)濃度都是至關(guān)重要的數(shù)據(jù)。多次給藥后達到血藥穩(wěn)態(tài)濃度的時間取決于半衰期，通常藥物在給藥劑量和給藥間隔時間不變的情況下，只有經(jīng)過4－5個半衰期之后才可能達穩(wěn)態(tài)濃度。所以，必須要單劑量多次給藥。而且，很多藥物都需要經(jīng)2相反應(yīng)代謝，這樣的話，我們需要了解多次給藥后藥物蓄積情況，是否變化為其他物質(zhì)。
    多劑量在臨床試驗中有兩個概念，一個是多個劑量的給藥研究，另一個是多次給藥的研究。 樓主既然提到遞增試驗，那么你認為的多劑量是指多個劑量的給藥研究？ 在臨床研究，主要是1類新藥的臨床研究中，對藥物使用劑量的認識還很有限，僅停留在動物實驗獲得的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。 故進行1期臨床試驗時只能根據(jù)動物實驗的劑量推算人體的劑量，比如，一種劑量設(shè)計的思路是：根據(jù)動物實驗的 LD50等數(shù)據(jù)使用臨床常用的Blach well法、改良Blach well法、Dollry法、改良Fibonacci法（通常叫做費氏法）大概推算出起始劑量，最大耐受劑量，在兩個劑量之中根據(jù)上述四法或其他方法確定劑量遞增的幅度。方案設(shè)定后，通過一個一個的爬坡，得出該藥物的最大耐受劑量、獲知不同劑量的安全性和耐受性等數(shù)據(jù)，若在受試者為患者，可同時觀察療效。 以此可見，若并不了解一個藥物的最低有效劑量或者最大耐受劑量、最優(yōu)的臨床使用方案等資料時，當(dāng)然需要進行多劑量給藥試驗來獲得以上數(shù)據(jù)。 但如果是仿制藥，I期最大耐受劑量和常用有效劑量較為明確，臨床可能僅進行單劑量研究。
    

    9，求一個急性毒理學(xué)實驗
    

    實驗一、  LD50的測定[目的]  通過實驗學(xué)習(xí)測定藥物L(fēng)D50的方法、步驟和計算過程，了解急性毒性        試驗的常規(guī)。 [材料]  小鼠50只(體重17－25g，雌雄各半)  注射器及針頭 鼠籠 普魯卡因        溶液（本實驗以普魯卡因為試驗藥物） 苦味酸溶液[方法] 根據(jù)試驗設(shè)計要求不同，下列步驟要求略有不同。探索劑量范圍      取小鼠8-10只，以2只為一組分成4-5組，選擇組距較大的一系列劑量，分別按組腹腔注射和灌胃普魯卡因溶液，觀察出現(xiàn)的癥狀并記錄死亡數(shù)，找出引起0％及100％死亡率(至少應(yīng)找出引起20％—80％死亡率)劑量的所在范圍。 2. 進行正式試驗	在預(yù)初試驗所獲得的0％和100％致死量范圍內(nèi)，選用幾個劑量(一般用5個劑量按等比級數(shù)增減)；盡可能使半數(shù)組的死亡率都在50％以上，另半數(shù)組的死亡率都在50%以下。各組動物的只數(shù)應(yīng)相等或相差無幾，每組10只左右，動物的體重和性別要均勻分配。完成動物分組和劑量計算后按組腹腔注射給藥。最好先從中劑量組開始，以使能從最初幾組動物接受藥物后的反應(yīng)來判斷兩端的劑量是否合適，否則可隨時進行調(diào)整。LD50測定中應(yīng)觀察記錄的項目： 實驗各要素：實驗題目，實驗日期，室溫，檢品的批號、規(guī)格、來源、理化性狀、配制方法及所用濃度等；動物品系、來源、性別、體重、給藥方式及劑量(藥物的絕對量與溶液的容量)和給藥時間等。給藥后各種反應(yīng)；潛伏期(從給藥到開始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的時間)；中毒現(xiàn)象及出現(xiàn)的先后順序，開始出現(xiàn)死亡的時間；死亡集中時間；末只死亡時間；死前現(xiàn)象。逐日記錄各組死亡只數(shù)。尸解及病理切片：從給藥時開始記時，凡兩小時以后死亡的動物，均及時尸解以觀察內(nèi)臟的病變，記錄病交情況．若有肉限可見變化的則需進行病理檢查．整個實驗一般要觀察7-14天，觀察結(jié)束時，對全部存活動物稱重，尸解，同樣觀察內(nèi)臟病變并與中毒死亡鼠尸解情況相比較。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有病變時，也同樣作病理檢查，以比較中毒后病理改變及恢復(fù)情況?！緢蟾嬉c】結(jié)果處理受試劑量   (mg/kg）對數(shù)劑量(X)	動物數(shù)（只）	死亡動物數(shù) （只）	死亡率（%）	概率單位 （Y）		LD50及置信限(95%） 2、  結(jié)果計算（1）  根據(jù)試驗設(shè)計，采用相應(yīng)的方法計算LD50，一般采用簡化概率法或寇氏改進法，如有計算器程序或計算機軟件可使用Blisss計算法。（2）  計算lg LD50的標準誤。（3）  計算95%可信限（必要時另計算99%可信限）。（4）  兩個LD50值的比較  當(dāng)欲比較同一藥物前后兩次LD50測定值或兩個不同藥物的LD50值時，可用兩組t檢驗法進行比較，但計算中不能直接計算LD50的差值，而應(yīng)用lg LD50的差值，因在LD50計算中是采用對數(shù)劑量進行的。注：從不同性別動物或以不同途徑給藥獲得的結(jié)果應(yīng)分別列表。若發(fā)現(xiàn)中毒反應(yīng)和死亡率對不同動物性別有明顯差別，則應(yīng)選用比較敏感的性別進行復(fù)試。
    

                
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